Применение биоимплантов на основе гиалуроновой кислоты при лечении остеоартрита и импинджмент-синдромов крупных осевых суставов

Материал подготовил:

врач-травматолог-ортопед высшей категории

Мамаев Андрей Алексеевич

Остеоартрит – дегенеративное заболевание суставов, которое вызывает постоянную боль и скованность главным образом в крупных осевых суставах. Это ведущая причина функциональной инвалидности и низкого качества жизни. Чаще всего поражаются коленные и тазобедренные суставы, а также суставы кистей и стоп. Частота остеоартрита резко возрастает после 50 лет и достигает пика в возрасте около 75 лет. Один из способов лечения заболевания - введение в суставы гиалуроновой кислоты (имплантов на ее основе). Разберем этот метод и его особенности подробнее.

Заболеваемость остеоартриом в России и мире

Остеоартрит является наиболее часто встречающимся заболеванием во всем мире, и его распространенность растет из-за увеличения частоты ожирения и продолжительности жизни населения. По разным оценкам, число людей, страдающих остеоартритом, увеличится примерно на 50% в течение последующих 20 лет.

Наличие множества коморбидных состояний у пациентов с остеоартритом, среди которых самыми частыми являются сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца и гипертоническая болезнь, оказывает значительное влияние на персистенцию и прогрессирование остеоартрита, а также осложняет выбор схемы терапии для купирования болевого синдрома.

По оценкам Федеральной службы государственной статистики РФ за 2024г., болезни костно-мышечной системы занимают значимое место в структуре инвалидности наравне с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями. Не последнюю роль среди этих болезней играет остеоартрит.

В настоящее время распространенность заболевания неуклонно растет. На остеоартрит приходится 36 млн амбулаторных приемов и 750 тыс. госпитализаций в год. В развитых странах экономические затраты на остеоартрит составляют 1,5–2% ВВП в год.

Клинические проявления и прогрессирование остеоартрита не представляют угрозы для жизни больных, но боль, которая является постоянным симптомом заболевания, и ограничение функции суставов приводят к выраженному ухудшению качества жизни, развитию временной и стойкой нетрудоспособности. На фоне этого происходит прогрессирование сопутствующих заболеваний, что приводит к повышению риска общей смертности.

В 2016 г. В России распространенность остеоартрита тоже высока и достигает 13%. По данным Минздрава России, за 5 лет (2019–2024 гг.) отмечено увеличение заболеваемости остеоартритом с 35,7 до 39,3 на 1000 населения. В последние годы в процессе изучения остеоартрита существенно изменились представления о его патогенезе.

В настоящее время остеоартрит рассматривается не как дегенеративное, а как воспалительное заболевание. Разнообразие и различная степень выраженности отдельных звеньев патогенеза привели к выделению нескольких фенотипов остеоартрита. Изменение понимания патогенеза заболевания меняет и подходы к терапии с акцентом на персонализированное лечение.

Этапы и методы лечения

На первом этапе рекомендована базовая поддерживающая терапия с применением симптоматических препаратов замедленного действия для лечения остеоартрита (SYSADOA), из которых доказательства высокого уровня получены только для лекарственных форм запатентованного кристаллического глюкозамина сульфата (п КГС; Роттафарм/Меда) и рецептурного хондроитина сульфата. Парацетамол может быть добавлен только для экстренного обезболивания по причине его ограниченной эффективности и безопасности.

Топические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут обеспечить дополнительное симптоматическое лечение с той же степенью эффективности, как пероральные НПВП, но без системных побочных эффектов. Чтобы быть эффективными, топические НПВП должны иметь высокую биодоступность, и такие молекулы, как этофенамат, обладают высокой абсорбцией и биодоступностью наряду с признаками накопления в синовиальной ткани.

Перорально применяемые НПВП сохраняют центральную роль на втором этапе, расширяя возможности терапии у пациентов с сохраняющимися симптомами. Тем не менее пероральные формы НПВП очень неоднородны с точки зрения профиля безопасности в отношении желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы, и для увеличения соотношения пользы и риска рекомендуется стратификация пациентов с тщательным выбором терапии.

Внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты для суставов в качестве следующего этапа обеспечивает устойчивый клинический эффект продолжительностью до 6 мес. после короткого курса еженедельных инъекций.

Персистенция симптомов остеоартрита — одно из показаний к применению гиалуроновой кислотой как в виде монотерапии, так и в сочетании с препаратами других групп.

Основными свойствами гиалуроновой кислоты являются:

механическое: поглощение энергии ударов и лубрикативное свойство (смазка);
биологическое, самое главное свойство: антиноцицептивное (обезболивающее), пролиферативное (стимуляция синтеза эндогенной гиалуроновой кислоты) ,противовоспалительное (снижение активности металлопротеиназ, синтетаз цитокинов и прочих провоспалительных ферментов).

Гиалуроновая кислота участвует в различных клеточных процессах (дифференцировка клеток, пролиферация и т. д.) и выполняет физиологические функции (смазка, гидратационный баланс). Она обладает уникальными реологическими свойствами и является составной частью суставного хряща, хорошо изучена важная роль гиалуроновой кислоты в функционировании суставов, причем не только здоровых, но и суставов с остеоартритом, а также других тканей организма.

Изучая фармакологическое действие гиалуроновой кислоты при лечении суставов, Е. Maheu, G.M. Campo и J. Jerosch в своих исследованиях доказали, что она снижает активность провоспалительных медиаторов, продуцирующих нейропептиды, высвобождаемые активированными синовиальными клетками. Также авторы описали взаимодействие гиалуроновой кислоты с болевыми рецепторами и ее анальгетические свойства. L.W. Moreland в своем исследовании отметил, что гиалуроновая кислота может снижать механочувствительность болевых рецепторов.

Гиалуроновые препараты для суставов также могут уменьшить боль при остеоартрите за счет снижения синтеза простагландина E2 и брадикинина. При заболевании синовит играет важную роль в индуцировании боли, отека и и как следствии потерю функциональности суставов что способствует снижению качества жизни пациентов. В таких случаях эффективным методом терапии является гиалуроновый укол в коленный сустав, который помогает восстановить вязкоупругие свойства синовиальной жидкости и снизить воспалительные процессы. Кроме того, польза гиалуроновой кислоты для суставов заключается в ее способности улучшать смазочные свойства синовиальной жидкости, снижать трение и обеспечивать дополнительную защиту суставного хряща.

Гиалуроновая кислота в лечении остеоартрита

Гиалуроновая кислота является естественной и неотъемлемой частью здорового хряща и синовиальной жидкости. Она состоит из повторяющихся дисахаридных единиц, образованных N-ацетил-D-глюкозамином и D-глюкуроновой кислотой. H. Bothner и O. Wik еще в конце прошлого века показали, что молекулярный состав и реологические свойства гиалуроновой кислоты имеют основополагающее значение для синовиальной жидкости, которая играет важную роль в надлежащей амортизации суставов.

Помимо амортизирующих свойств, гиалуроновая кислота обладает хондропротекторными и биохимическими качествами. C.-T. Wang и соавт. показали, что гиалуроновая кислота подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов посредством ее взаимодействия с фибробластоподобными синовиоцитами в суставной щели.

Кроме того, T. Yasuda продемонстрировал, что гиалуроновая кислота подавляет выработку макрофагами простагландина Е2 путем ингибирования универсального фактора транскрипции NF-kB. Особенно хорошо это делают средства с молекулярным весом около 0,5–1,5 мДа. Примерами таких препаратов являются Флексотрон (Форте, Смарт), Гиалган, Армавискон (Вита, Плюс) и др. Наконец, A. Sasaki и состеоартрит вт. подтвердили, что экспрессия и выработка матриксных металлопротеиназ – протеаз, участвующих в деградации матриксных белков, которые способствуют разрушению сустава. В таких случаях эффективным методом терапии является лечение суставов инъекциями гиалуроновой кислоты, позволяющее замедлить дегенеративные процессы и улучшить состояние хрящевой ткани.

Препараты с различной молекулярной массой гиалуроновой кислоты

В литературе обсуждается эффективность применения гиалуроновой кислоты для лечения суставов с различной молекулярной массой. Еще 20 лет назад K.D. Brandtetal проанализировали эффективность 3 еженедельных инъекций со средней и низкой молекулярной массой у пациентов с остеоартритом. Через 6 мес. гиалуроновая кислота со средней молекулярной массой обеспечивала более существенное уменьшение боли по шкале WOMAC, Индекс остеоартрита университетов Западного Онтарио и Макмастера, чем низкомолекулярная гиалуроновая кислота (на 22,9±1,4 мм и 18,4±1,5 мм соответственно, p=0,021).

Также в группе, где для лечения суставов использовались инъекции гиалуроновой кислоты со средней молекулярной массой, отмечалось значительно больше пациентов, ответивших на терапию по критериям OARSI/OMERACT оценка исходов ревматоидного артрита в клинических исследованиях, по сравнению с группой, получавшей низкомолекулярную гиалуроновую кислоту (соответственно 73% и 58%, p=0,001).

В дальнейшем данные этого исследования были неоднократно подтверждены. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании более чем 400 пациентам с остеоартритом коленного сустава проводили 3-недельные внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты с промежуточной молекулярной массой (800–1500 кДа) и более низкой молекулярной массой (500–730 кДа). Эти инъекции уменьшали умеренную или сильную боль через 6 мес. до 50% от исходных значений. Функция суставов улучшилась в той же степени, и в среднем более 65% пациентов ответили на лечение.

При этом авторы отмечают, что лечение суставов уколами гиалуроновой кислоты со средней молекулярной массой может быть более эффективно, чем лечение инъекциями с низкой молекулярной массой, в отношении симптомов остеоартрита коленного сустава в течение 6 мес. при аналогичной безопасности.

В настоящее время существует множество препаратов гиалуроновой кислоты, которые отличаются технологией производства и молекулярной массой. Препараты гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 500–800 кДа чаще всего животного происхождения, в то время как при производстве препаратов с более высокой молекулярной массой используется метод бактериальной ферментации или синтеза, что позволяет избежать негативных последствий.

Так, в исследовании R.D. Altman было продемонстрировано, что препараты с низкой молекулярной массой животного происхождения чаще вызывают нежелательные явления, такие как аллергическая реакция и реактивный синовит, в то время как препараты гиалуроновой кислоты, прошедшие бактериальную ферментацию, показали хорошую эффективность и высокую безопасность. В исследовании А. Asarietal было продемонстрировано, что гиалуроновая кислота с молекулярной массой 800 кДа слабо защищала от потери хряща, однако использование гиалуроновой кислоты с молекулярной массой 1900 кДа оказывало выраженное хондропротективное действие.

Польза для суставов гиалуроновой кислоты со средней молекулярной массой (около 2000 кДа) заключается в том, что она проникает в поврежденные ткани гораздо эффективнее, чем высокомолекулярная кислота. Ее уникальные вязкоупругие свойства придают синовиальной жидкости амортизирующие и смазывающие свойства.

Гиалуроновая кислота ограничивает вход больших белков плазмы и клеток в синовиальную жидкость, но облегчает обменные процессы между синовиальными капиллярами и хрящом и другими тканями сустава. Кроме того, она может образовывать перицеллюлярную оболочку вокруг клеток, взаимодействовать с провоспалительными медиаторами и связываться с клеточными рецепторами, такими как CD44 и RHAMM (receptor for hyaluronate-mediatedmotility — рецептор для опосредованной гиалуронатом подвижности), где он модулирует клеточную пролиферацию, миграцию и экспрессию генов.

Доказано, что все эти физико-химические и биологические свойства гиалуроновой кислоты при применении для лечения суставов зависят от ее молекулярной массы. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что связывание гиалуроновой кислоты с клеточными рецепторами зависит от ее молекулярного размера. Гиалуроновая кислота с низкой молекулярной массой часто вызывает противоположный клеточный ответ по сравнению с гиалуроновой кислотой высокой и средней молекулярной массы.

Исследования на животных моделях остеоартрита показали, что гиалуроновая кислота со средней молекулярной массой в целом более эффективна в снижении показателей синовиального воспаления и восстановлении реологических свойств синовиальной жидкости (вязкоиндукции), чем гиалуроновая кислота с высокой (более 3 мДа) молекулярной массой. Эти данные подтверждают, что лечение суставов гиалуроновой кислотой является одним из перспективных направлений в терапии остеоартрита, позволяя уменьшить воспаление и улучшить функцию пораженного сустава.

Длительность применения гиалуроновой кислоты для лечения остеоартрита суставов и отдаленные результаты

В последнее время часто обсуждаются вопросы длительности применения гиалуроновой кислоты. A. Concoffetal показали преимущества повторных курсов применения гиалуроновой кислоты. В метаанализе 30 исследований авторами было продемонстрировано значительное достоверное преимущество повторных курсов (2–4 курса) в группах пациентов, которым внутрисуставно вводили гиалуроновую кислоту, в сравнении с группами получающих плацебо. Аналогичные данные получены в систематическом анализе R. Altman, выполненном в 2018 г.

Исследователи также отметили, что повторные внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты для лечения суставов являются эффективными и безопасными. В литературе приводятся данные о том, что лечение препаратами гиалуроновой кислоты способствует увеличению времени до эндопротезирования, снижает потребность в приеме НПВП и опиоидов.

Дополнительно, стоит отметить, что гиалуроновая кислота, применение для суставов которой направлено на восстановление амортизационных свойств синовиальной жидкости, помогает уменьшить воспаление и улучшить подвижность суставов даже при длительном течении заболевания.

Отдаленные результаты влияния терапии гиалуроновой кислоты (необходимость эндопротезирования) были изучены при ретроспективном анализе базы данных пациентов, которые подверглись эндопротезированию с 2007 г. по 2011 г., 7000 из них получали гиалуроновую кислоту и 19 627 не получали этот препарат. В исследовании было доказано, что каждый последующий курс инъекций гиалуроновой кислоты увеличивал время до проведения эндопротезирования. После 4 или более курсов внутрисуставного введения гиалуроновой кислоты необходимость в эндопротезировании отодвигалась приблизительно на 2,2 года. Эти данные свидетельствуют о позитивном влиянии терапии гиалуроновой кислоты на прогрессирование остеоартрита коленных суставов.

Опыт применения гиалуроновой кислоты в российской практике

На российском фармацевтическом рынке доступно множество биоимплатов, замещающее синовиальную жидкость на основе гиалуроната натрия (пример линейка препаратов Флексотрон). В основе изготавливаются они путем бактериальной ферментации, стерилизация производится по методу микромембранной фильтрации с сохранением максимальной нативности препарата, рН-стабилизация проводится фосфатным буферным раствором, идентичным человеческому, и поддерживает рН 7,4, имеет оптимальный молекулярный вес гиалуроновая кислота — 1,1–2,2 млн Да. А.С. Михайловой и соавт. было проведено сравнительное исследование эффективности и безопасности средств гиалуроновой кислоты с высокой и средней молекулярной массой.

Результаты исследования показали устойчивое купирование обеих составляющих болевого синдрома (боли покоя и движения) в группе, получавшей гиалуроновую кислоту, что свидетельствует о преимуществе данного средства в оказании противоболевого действия. Е.А. Беляевой и О.С. Авдеевой было проведено ретроспективное исследование с целью изучения влияния вискосапплементарной терапии средством на основе гиалуроновой кислоты на потребность в эндопротезировании коленных суставов у 766 пациентов с остеоартритом. Было показано, что различия в потребности в эндопротезировании после 1 и 3 курсов терапии достоверны во всех возрастных группах (p<0,05). Эти различия обусловлены снижением интенсивности боли и расширением объема движений в целевом суставе у пациентов, которым проводилось внутрисуставное введение гиалуроновой кислоты.

Поэтапное ведение пациентов с остеоартритом коленных суставов, согласно рекомендациям ESCEO 2024 г., позволит уменьшить выраженность боли и замедлить прогрессирование заболевания у пациентов на начальных стадиях остеоартрита. Гиалуроновая кислота в сустав, показания к ее введению включают выраженный болевой синдром, снижение подвижности и необходимость отсрочки оперативного вмешательства. А также применение гиалуроновой кислоты у пациентов на поздних стадиях остеоартрита дает возможность снизить болевой синдром в ожидании оперативного вмешательства. Особое внимание в практике необходимо уделить средствам гиалуроновой кислоты, которые с годами доказали свою эффективность и безопасность в долгосрочной перспективе, они способны оказывать влияние на процесс регенерации хряща и замедлять прогрессирование остеоартрита коленных суставов. При выборе средства, содержащего гиалуроновую кислоту, следует обращать внимание на молекулярную массу и технологию производства.